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マイ・ベスト・フレンド幼い頃からの大親友で、互いの全てを知っているミリーとジェス。この友情は何も変わることなく、永遠に続いていくと信じていた。ところがある時、ミリーに乳がんが見つかり、同じころジェスの妊娠が発覚。不妊治療を続けてきたジェスは母となる喜びを誰よりもミリーと分かち合いたいが、どうしても打ち明けられない。相手を想うがゆえに言葉にできないことがふえていく、2人の友情のゆくえは――。
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デスパレートな妻たち(シーズン2)メアリー・アリスの自殺の真相は明らかになったが、ウィステリア通りではその後もハプニング続きで静けさを取り戻すことはない。スーザンはマイ クとの恋を実らせたかに見えたが、マイクの驚愕の過 去を知らされ、動揺する。夫が逮捕された上に、予定外に妊娠したガブリエルは、お腹の子がカルロスか浮気相手のジョンの子かわからず、不安が募 る。職場に復帰するリネットには、早くも子供や夫の トラブルが浮上する。そして発作で夫を亡くしたブリーは、夫殺しの嫌疑をかけられ、悩まされる。しかし、彼女たちの気づいていないところで新た な秘密が迫ろうとしていた。ウィステリア通りの新し い住人、アップルワイト家にも誰にも言えない秘密があった。