2018年6月、両面宿儺を己の身に宿した虎杖悠仁。 2017年12月、祈本里香の呪いを解いた乙骨憂太。 そして更に時は遡り2006年—。高専時代の五条 悟と夏油 傑。 呪術師として活躍し、向かうところ敵のない2人の元に、不死の術式を持つ呪術界の要・天元からの依頼が届く。 依頼は2つ。天元との適合者である“星漿体(せいしょうたい)” 天内理子、その少女の「護衛」と「抹消」。 呪術界存続の為の護衛任務へと赴くことになった2人だが、そこに伏黒を名乗る“術師殺し”が“星漿体(せいしょうたい)”の暗殺を狙い介入する…。 後に最強の呪術師と最悪の呪詛師と呼ばれる五条と夏油、道を違えた2人の過去が明かされる―。

幼少のころ、幼なじみの祈本里香を交通事故により目の前で失った乙骨憂太。 「約束だよ 里香と憂太は大人になったら結婚するの」 怨霊と化した里香の呪いに苦しみ、自身の死を望む乙骨だったが、 最強の呪術師・五条悟によって、呪術高専に迎え入れられた。 そして、同級生の禪院真希・狗巻 棘・パンダと出会い、乙骨はある決意をする。 「生きてていいって自信が欲しいんだ」 「僕は呪術高専で里香ちゃんの呪いを解きます」 一方、乙骨たちの前にかつて一般人を大量虐殺し高専を追放された最悪の呪詛師・夏油 傑が現れる。 「来たる12月24日 我々は百鬼夜行を行う」 呪術師だけの楽園を標榜する夏油は、非術師を殲滅させんと、ついに新宿・京都に千の呪いを放ち―― 果たして、乙骨は夏油を止められるのか、 そして、里香の解呪の行方は‥‥。

少年は戦う――「正しい死」を求めて 辛酸・後悔・恥辱 人間が生む負の感情は呪いと化し日常に潜む 呪いは世に蔓延る禍源であり、最悪の場合、人間を死へと導く そして、呪いは呪いでしか祓えない 驚異的な身体能力を持つ、少年・虎杖悠仁はごく普通の高校生活を送っていたが、 ある日“呪い”に襲われた仲間を救うため、特級呪物“両面宿儺の指”を喰らい、己の魂に呪いを宿してしまう 呪いである“両面宿儺”と肉体を共有することとなった虎杖は、 最強の呪術師である五条 悟の案内で、対呪い専門機関である「東京都立呪術高等専門学校」へと編入することになり..... 呪いを祓うべく呪いとなった少年の後戻りのできない、壮絶な物語が廻りだす―