「再生できるプラナリア」と「再生できないプラナリア」の謎、解明される（京都大学）

今回は『京都大学』からご寄稿いただきました。

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■「再生できるプラナリア」と「再生できないプラナリア」の謎、解明される

左から梅園徳島大学ソシオテクノサイエンス研究部学術研究員、阿形教授
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阿形清和理学研究科教授、梅園良彦徳島大学ソシオテクノサイエンス研究部学術研究員（2013年3月まで理化学研究所）らのグループは、100年来の謎であった「プラナリアの再生の仕組み」をついに分子レベルで解明しました。さらには、プラナリアの再生原理を理解することによって、もともと再生できないプラナリア種の遺伝的原因を解明し、世界で初めて人為的に再生を誘導することにも成功しました。

本研究は、2013年7月25日午前2時（日本時間）に英国総合科学誌「Nature」のオンライン速報版で発表されました。

●概要
体をどんなに切られても、再生できる不死身で不思議な生き物「プラナリア」。プラナリアには幹細胞が全身に存在し、体の位置情報に従って失われた器官や組織を正しく再生することができます。特にナミウズムシは再生能力が高く、例えば、体を前後に切られても、頭部からは首と腹と尾が、尾部からは頭と首と腹が再生し、その結果、完全な2匹のプラナリアとなります。いまから100年以上も昔に、トーマス・ハント・モーガン（1933年にショウジョウバエ遺伝学でノーベル生理学・医学賞を受賞）は、このプラナリアの再生の謎解きに挑みました。そして、モーガンは、何らかの「物質の濃度勾配」が体の前後の位置情報をコードしているのではないかという仮説を提唱し、その後、この発想はあらゆる生き物の形づくりを理解するための基本概念として世界中の研究者に支持されてきました。一方で、プラナリアの再生の仕組みにおいて、モーガンの仮説が正しいかどうかは未だ謎のままでした。今回、本研究グループは「プラナリアの再生の仕組み」を分子レベルで解明しました。

●背景
2011年、梅園研究員らは、プラナリア幹細胞が未分化状態からはずれて、さまざまな細胞種へと分化するためにはERK蛋白質の活性化が必要であることを明らかにしました（梅園研究員ら、Development 138, 2011）。一方で、Wnt/β-カテニン経路が後方化シグナルとして働き、プラナリア尾部再生に必要であること（β-カテニン遺伝子をRNA干渉法（RNAi）によって機能阻害すると、本来の尾部が頭部へと運命転換する）が報告されていたため、この二つのシグナル経路の組み合わせで「プラナリアの再生の仕組み」が説明できるのではないかと推測しました。

●研究手法と成果
そこで、梅園研究員らは、ナミウズムシ再生過程の詳細な解析をおこないました。その結果、ERK蛋白質とβ-カテニン蛋白質は体の前後軸に沿って相反する活性勾配を形成し、その結果、体の異なる領域（頭、首、腹と尾）が再生できると結論づけました（図1）。この仕組みにおいて、同研究グループが2002年に報告したnou-darake（ノウダラケ）遺伝子（この遺伝子をRNAiによって機能阻害すると、脳が頭部を超えて過形成する）も関与することがわかりました（Nature 419, 2002）。これらの結果から、プラナリアの幹細胞はERK蛋白質の活性化によって、もともと頭部の細胞に分化するように指令されますが、nou-darake遺伝子やWnt/β-カテニン経路がERK蛋白質の活性化レベルを抑制することによって、その指令を首や腹や尾部の細胞へとそれぞれ運命転換させていると結論づけました。

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図1：プラナリアの再生原理。ERK活性化レベルは頭部で最も高く、首部ではnou-darake遺伝子によって低くなっている。腹部および尾部では、ERK活性化レベルはβ-カテニン活性によって、さらに低くなっていて、その結果、頭尾軸に沿って勾配を形成していると考えられる。nou-darake遺伝子およびβ-カテニン活性を阻害すると、ERK活性勾配は形成されなくなり、その結果、すべての領域が頭部に運命転換する。

さらに、梅園研究員らはナミウズムシの再生原理にもとづいて、別種のプラナリアであるコガタウズムシ（もともと尾部から頭部を再生できないプラナリア）では、Wnt/β-カテニン経路が過剰に働くことが頭部再生不全の原因であることを実験的に証明しました。β-カテニン遺伝子をRNAiによって機能阻害されたコガタウズムシ尾部断片は、完全に機能的な頭部を再生することができました（図2）。

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図2：コガタウズムシ尾部断片からの頭部再生誘導。上図は正常な尾部断片。頭部を全く再生することができない。下図はβ-カテニン遺伝子をRNAiによって機能阻害された尾部断片。白い部分が再生した頭部。1対の眼が確認できる。

●今後の課題
今回、本研究グループは100年来のモーガンの仮説の大枠を分子レベルで実証したばかりでなく、再生できないプラナリアの遺伝的原因を初めて明らかにし、再生できない生き物でも、実は再生できる能力を十分にもっていることを初めて実験的に証明しました。プラナリア幹細胞において、どのようにしてERKシグナルが活性化しているのか、また、どのようにして、nou-darake遺伝子やWnt/β-カテニン経路がERKシグナルに対して抑制的に働いているのかを明らかにすることが今後の課題です。